Analyse de la recombinaison des gènes TCRAD : réarrangements radio-induits et structure des jonctions signal. - Institut Albert Bonniot Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2005

Analysis of TCRAD gene recombination: radiation-induced rearrangements and signal joint structure.

Analyse de la recombinaison des gènes TCRAD : réarrangements radio-induits et structure des jonctions signal.

Résumé

We have shown that irradiation of pre-TCR-deficient CD3ε-/- mice restores thymocyte differentiation, by a p53-dependent and by a p53-independent pathway. Events normally associated during normal thymocyte development are dissociated in response to radiation exposure. Both of these pathways require LAT expression. Therefore, radiation exposure activates pre-TCR-like signals. TCRA gene rearrangement is induced following radiation exposure. The signal joints resulting from TCRA gene rearrangement have the same structure than those found in wild type mice.
All signal joint analyzed in un-manipulated wild type mice do exhibit junctionnal diversity. This diversity results mainly from TdT activity. We present evidences that proteins involved in DNA repair and genomic stability participated in SJ formation. We propose that signal joint diversity is not an aberrant process but is a key feature of V(D)J recombination.
All our work increases our understanding of molecular events associated with V(D)J recombination.
La différenciation des lymphocytes T dans le thymus est strictement contrôlée par le réarrangement des gènes codants pour les chaînes du TCR et leur expression en surface dans le cadre du pré-TCR ou du TCR. Les souris incapables d'assembler un pré-TCR présentent un blocage précoce du développement des thymocytes. Nous avons montré que l'irradiation de souris CD3ε-/-, qui sont déficientes en pré-TCR, restaure la différenciation des thymocytes par des voies différentes selon que p53 soit présente ou non. En réponse à l'irradiation, il existe une dissociation temporelle de l'activation des voies de signalisations contrôlant plusieurs événements co-régulés durant le développement des thymocytes. Ces voies sont cependant toutes deux centralisées au niveau de LAT. L'irradiation induit donc des voies de signalisations mimant les effets de l'activation du pré-TCR.
La différenciation radio-induite des thymocytes immatures s'accompagne du réarrangement de novo des gènes TCRA. L'étude des jonctions signal (JS) formées lors du réarrangement des gènes TCRA ne montre pas de différences de structure entre les JS de souris sauvages ou les JS formées suite à l'irradiation. Le réarrangement TCRA radio-induit est donc probablement l'œuvre de la machinerie de recombinaison traditionnelle. Contrairement au modèles actuels de recombinaison V(D)J les JS de souris sauvages analysées présentent des modifications, quels que soient les gènes réarrangés. Nous avons pu montrer une influence de plusieurs protéines impliquées dans la réparation de l'ADN et le maintient de la stabilité du génome sur la structure des JS. Nous proposons que ces modifications ne sont pas le résultat d'un processus de recombinaison aberrant mais constituent une propriété intrinsèque de la recombinaison.
Nos travaux permettent donc une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires de la recombinaison V(D)J.
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Dates et versions

tel-00175283 , version 1 (27-09-2007)

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  • HAL Id : tel-00175283 , version 1

Citer

Cédric Touvrey. Analyse de la recombinaison des gènes TCRAD : réarrangements radio-induits et structure des jonctions signal.. Sciences du Vivant [q-bio]. Université Joseph-Fourier - Grenoble I, 2005. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00175283⟩
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