Loss of function mutation in the palmitoyl-transferase HHAT leads to syndromic 46,XY disorder of sex development by impeding Hedgehog protein palmitoylation and signaling
Patrick Callier
(1, 2)
,
Pierre Calvel
(3)
,
Armine Matevossian
,
Periklis Makrythanasis
,
Pascal Bernard
(4)
,
Hiroshi Kurosaka
,
Anne Vannier
,
Christel Thauvin-Robinet
(5, 6)
,
Christelle Borel
(7)
,
Séverine Mazaud-Guittot
(8)
,
Antoine Rolland
(8)
,
Christèle Desdoits-Lethimonier
(9)
,
Michel Guipponi
,
Céline Zimmermann
(3)
,
Isabelle Stévant
,
Françoise Kuhne
(3)
,
Béatrice Conne
(3)
,
Federico Santoni
,
Sandy Lambert
(6)
,
Frederic Huet
(2)
,
Francine Mugneret
(6)
,
Jadwiga Jaruzelska
,
Laurence Faivre
(6)
,
Dagmar Wilhelm
,
Bernard Jégou
(9, 10)
,
Paul A. Trainor
,
Marilyn D. Resh
,
Stylianos E. Antonarakis
(7)
,
Serge Nef
(11)
1
Laboratoire de cytogénétique (CHU de Dijon)
2 GAD - Génétique des Anomalies du Développement
3 Department of Genetic Medicine and Development [Geneva]
4 Monash University [Clayton]
5 Department of Experimental Cardiology
6 Centre de génétique - Centre de référence des maladies rares, anomalies du développement et syndromes malformatifs (CHU de Dijon)
7 UNIGE - Université de Genève = University of Geneva
8 Environnement viral et chimique & reproduction
9 Irset - Institut de recherche en santé, environnement et travail
10 EHESP - École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP]
11 GERHM - Groupe d'Etude de la Reproduction Chez l'Homme et les Mammiferes
2 GAD - Génétique des Anomalies du Développement
3 Department of Genetic Medicine and Development [Geneva]
4 Monash University [Clayton]
5 Department of Experimental Cardiology
6 Centre de génétique - Centre de référence des maladies rares, anomalies du développement et syndromes malformatifs (CHU de Dijon)
7 UNIGE - Université de Genève = University of Geneva
8 Environnement viral et chimique & reproduction
9 Irset - Institut de recherche en santé, environnement et travail
10 EHESP - École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP]
11 GERHM - Groupe d'Etude de la Reproduction Chez l'Homme et les Mammiferes
Patrick Callier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 762378
- ORCID : 0000-0002-9794-1848
Armine Matevossian
- Fonction : Auteur
Periklis Makrythanasis
- Fonction : Auteur
Hiroshi Kurosaka
- Fonction : Auteur
Anne Vannier
- Fonction : Auteur
Séverine Mazaud-Guittot
- Fonction : Auteur
- PersonId : 181306
- IdHAL : severine-mazaud-guittot
- ORCID : 0000-0003-0566-4124
- IdRef : 083803807
Antoine Rolland
- Fonction : Auteur
- PersonId : 181206
- IdHAL : antoine-rolland
- ORCID : 0000-0002-9758-4406
- IdRef : 124513581
Christèle Desdoits-Lethimonier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 181425
- IdHAL : christele-desdoits-lethimonier
- ORCID : 0000-0003-4232-2107
- IdRef : 189028130
Michel Guipponi
- Fonction : Auteur
Isabelle Stévant
- Fonction : Auteur
- PersonId : 772288
- ORCID : 0000-0002-0193-2526
Federico Santoni
- Fonction : Auteur
Jadwiga Jaruzelska
- Fonction : Auteur
Laurence Faivre
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757929
- ORCID : 0000-0001-9770-444X
Dagmar Wilhelm
- Fonction : Auteur
- PersonId : 772289
- ORCID : 0000-0002-7757-4075
Bernard Jégou
- Fonction : Auteur
- PersonId : 181442
- IdHAL : bernard-jegou
- ORCID : 0000-0003-0623-3609
- IdRef : 061067180
Paul A. Trainor
- Fonction : Auteur
Marilyn D. Resh
- Fonction : Auteur
Serge Nef
- Fonction : Auteur
- PersonId : 756946
- ORCID : 0000-0001-5462-0676
Résumé
The Hedgehog (Hh) family of secreted proteins act as morphogens to control embryonic patterning and development in a variety of organ systems. Post-translational covalent attachment of cholesterol and palmitate to Hh proteins are critical for multimerization and long range signaling potency. However, the biological impact of lipid modifications on Hh ligand distribution and signal reception in humans remains unclear. In the present study, we report a unique case of autosomal recessive syndromic 46,XY Disorder of Sex Development (DSD) with testicular dysgenesis and chondrodysplasia resulting from a homozygous G287V missense mutation in the hedgehog acyl-transferase (HHAT) gene. This mutation occurred in the conserved membrane bound O-acyltransferase (MBOAT) domain and experimentally disrupted the ability of HHAT to palmitoylate Hh proteins such as DHH and SHH. Consistent with the patient phenotype, HHAT was found to be expressed in the somatic cells of both XX and XY gonads at the time of sex determination, and Hhat loss of function in mice recapitulates most of the testicular, skeletal, neuronal and growth defects observed in humans. In the developing testis, HHAT is not required for Sertoli cell commitment but plays a role in proper testis cord formation and the differentiation of fetal Leydig cells. Altogether, these results shed new light on the mechanisms of action of Hh proteins. Furthermore, they provide the first clinical evidence of the essential role played by lipid modification of Hh proteins in human testicular organogenesis and embryonic development.