Le risque de décès, d’aggravation d’une maladie, ou d’endettement dans ses suites, dépend des dispositifs et moyens disponibles et accessibles à la population pour y faire face. Ainsi, la vulnérabilité liée au paludisme dépend du contexte socio-économique et géoclimatique qui déterminent le risque de transmission, des comportements individuels ou collectifs, et des moyens des ménages pour faire face à la maladie, pour la prendre en charge ou la prévenir. La présente étude vise à identifier les déterminants de la vulnérabilité liée au paludisme de la population de Madagascar, en analysant le contexte et les comportements de prévention et de recours aux soins médicaux en cas de fièvre. Une étude quantitative sur 4043 personnes de 803 ménages a été combinée à une étude qualitative reposant sur une soixantaine d’entretiens, dans deux districts, Ankazobe (Hautes Terres) et Brickaville (côte est), où le risque de paludisme et les contextes psycho-sociaux différaient. Les données ont été collectées en 2014 dans le cadre d’une thèse et d’une étude pluridisciplinaire, multicentrique et internationale (projet PALEVALUT1) pour laquelle un questionnaire et des guides d’entretien ont été développés, standardisés et validés. À Brickaville, les conditions bioclimatiques (chaudes et humides) sont plus favorables au développement des moustiques vecteurs du paludisme qu’à Ankazobe. La survenue de fièvre, la connaissance d’une personne décédée du paludisme, la perception de la dangerosité de cette maladie, la citation de fausses croyances à son sujet, l’utilisation de moustiquaires, le recours à un professionnel de santé et à un test sanguin pour son diagnostic, et le paiement de frais pour le déplacement vers une structure de santé ou pour obtenir des soins en cas de fièvre, y étaient significativement plus fréquentes. En revanche, l’exposition à l’éducation pour la santé, la compréhension du paludisme, le recours aux agents communautaires et la prise d’une combinaison thérapeutique à base d’artémisinine en cas de prise d’antipaludique, y étaient significativement moins fréquent qu’à Ankazobe. Ainsi, à Brickaville où la prévalence du paludisme était la plus élevée, certaines connaissances, attitudes et pratiques, associées à la prévention ou au traitement étaient plus fréquentes alors que d’autres, notamment en matière thérapeutique, étaient plus souvent inappropriées. L’écosystème, la disponibilité, l’accessibilité et la nature des lieux de recours, l’exposition à l’éducation pour la santé, les pratiques médicales des soignants et des patients, différaient significativement dans ces sites distants de moins de 300 km ou entre des sous-populations d’un même site. Ces déterminants de la vulnérabilité liée au paludisme, multidimensionnels et complexes, sont présentés et discutés ici sur les plans quantitatifs et qualitatifs.